Società Italiana di Microcircolazione

Società Scientifica volontaria, costituita in forma autonoma, libera ed indipendente e non persegue finalità di lucro.

La malattia Covid 19 e le sue implicazioni macro- e microvascolari: le valutazioni della Società Italiana di Microcircolazione (S.I.M.)

Introduzione

La Malattia da Coronavirus, conosciuta con la sigla COVID19, presenta degli aspetti fisiopatologici peculiari che interessano il sistema vascolare in tutta la sua complessità,  con particolare riguardo al microcircolo di organi  interni ed apparati  ma anche della cute. La base di questo interessamento vascolare e del suo coinvolgimento  appare risiedere in una grave e generalizzata attivazione della coagulazione indotta dalla intensa flogosi scatenata dall’infezione da COVID19. Tale processo si estrinseca con trombosi venose ed embolie polmonari, ma anche  con trombosi arteriose in vari distretti, compresi  il coronarico ed il cerebrale nonché trombosi nel distretto microcircolatorio dei diversi organi interni che possono provocare una Insufficienza Multiorgano (MOF) o una Coagulazione Intravascolare Disseminata  (CID).

Fisiopatologia

Com’è noto i processi infiammatori risultano strettamente connessi e correlati con la coagulazione (1). Infatti le citochine (soprattutto IL6,IL8 e TNF) determinano l’attivazione di piastrine e leucociti, provocando  disfunzione endoteliale ed attivando la produzione  di Fattore Tessutale.
Considerando che il COVID19 agisce sui recettori dell’ACE (2) che sono espressi sulle cellule endoteliali è lecito pensare che anche questo contribuisca a danneggiare l’endotelio riducendo le sue difese antitrombotiche. Inoltre i processi infiammatori  determinano anche un  incremento della viscosità ematica per aumento del fibrinogeno. Il COVID19  provoca una attivazione delle piastrine  ed un incremento di produzione del Fattore Von Willebrand, aumentando ulteriormente  l’attività coagulativa.(3) Nella SARS-COV è stato registrato un aumento dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno  (PAI), dei complessi trombina-antitrombina e plasmina-antiplasmina. Sia nella SARS che nella malattia da  COVID19 aumentano enormemente i livelli di D-dimero che correlano con la prognosi dei pazienti(4).

Dati clinici e quadri anatomo-patologici

Nei casi gravi di COVID19 l’embolia polmonare è molto frequente e può superare il 10% (Linee Guida SFA) nei pazienti in rianimazione. Anche il rischio di TEV risulta essere molto elevato(5). Un lavoro di Madjid (6) mostra un aumentato rischio di IMA ed ictus ischemico. Una recente messa a punto di Laroche (7) considera il COVID19 un fattore di rischio di peggioramento delle arteriopatie ostruttive degli arti inferiori. Dal punto di vista anatomo-patologico, un lavoro di Yao (8) ha dimostrato trombosi nel microcircolo polmonare,  talora associata ad emorragie focali, con messa in evidenza di particelle virali. Sono state riscontrate trombosi massive con necrosi tessutale nel microcircolo degli altri organi interni, ma senza presenza di particelle virali. Zang(9) ha paragonato questi dati con quelli della SARS ed ha affermato che tale compromissione microtrombotica degli organi extrapolmonari era molto più rara  in quest’ultima patologia. Questo dato fa porre l’ipotesi che la cascata coagulativa, una volta avviata dal virus, progredisca autonomamente ed in modo indipendente dalla sua presenza. Zhang(10) in un altro lavoro descrive 7 pazienti che durante il ricovero hanno avuto delle necrosi acrali acute ischemiche accompagnate da incremento progressivo del d-dimero, del fibrinogeno e dei fattori di degradazione del fibrinogeno (FDP). Quattro  di loro hanno avuto una CID conclamata. La mortalità è stata elevatissima: 5 decessi su 7. Inoltre sono stati descritti dei casi in cui il primo segno clinico del COVID19 è stata la comparsa di manifestazioni acrali  a carico dei piedi, con aspetto  di tipo perniosico (geloni), probabilmente legati ad una microvasculite provocata dal virus. A questo proposito è stato avviato in Francia un Registro, per valutare questa possibilità, diretto da Claire  Le Hello del CHU di Saint-Etienne (7). Da questi dati emerge  con evidenza quanto la complessa patogenesi di questa malattia interessi il microcircolo.
Fei Zhou (11) ha verificato che un alto livello di D-dimero (oltre 1000 ng/ml), un valore elevato di Sequential Organ Failure Assessment(SOFA) ed una età avanzata erano i fattori di rischio principali di una prognosi infausta. Tang (12) ha evidenziato che un valore uguale o superiore a 4 di Sepsis Induced Coagulopathy (SIC) ed un D-dimero   superiore a 3000 ng/ml correlano positivamente con la mortalità a 28 giorni. Terpos(5) concorda sull’importanza del D-dimero come fattore prognostico, ma afferma che anche gli indici di flogosi, come PCR, LDH ed IL6, sono indici che vanno monitorizzati per prevenire peggioramenti.  La CID può essere sospettata e prevenuta seguendo regolarmente l’andamento del D-dimero (aumento) del TP e PTT (allungamento), dei prodotti di degradazione del fibrinogeno (aumento)  e delle piastrine (piastrinopenia)(5,11).  I dati fin qui esposti, pur nella limitata dimensione numerica della casistica, inducono ad una riflessione e ad una considerazione: la malattia da COVID19 è un quadro  che inizia come infezione virale e si complica progressivamente con una coagulopatia  devastante per i distretti macro- e microcircolatorio.

Eparina e COVID 19

L’Eparina è un potente anticoagulante che possiede anche una intrinseca attività  antiinfiammatoria che si esplica attraverso una azione sulle citochine, sul complemento e sulla chemiotassi leucocitaria.  Inoltre essa svolge  un’ azione protettiva sull’endotelio,  aggredito dagli istoni rilasciati dalle cellule danneggiate.(13,14).
Questa azione si esplica prevalentemente a livello microvascolare.  Appare  quindi del tutto  razionale usare questo farmaco per arrestare la cascata emocoagulativa innescata dalla flogosi. Tang(15) ha dimostrato che nei pazienti COVID19 l’uso dell’Eparina (nella maggioranza dei casi Enoxaparina) per almeno 7 giorni, ha ridotto  la mortalità a 28 giorni,  di oltre il 20% nei pazienti con SIC score maggiore o uguale a 4 e di circa il 20% nei pazienti con D-dimero oltre 3000 ng/ml.  Considerando che uno studio di Wang (16) aveva dimostrato risultati non convincenti con l’uso  del tPA nei casi più gravi,  lo studio di Tang apre uno scenario terapeutico molto interessante che prende in considerazione anche l’aspetto trombotico della malattia, aspetto tutt’altro che secondario.
La Societè Francaise de Anestesiologie attraverso  il Groupe  d’Interet  en Hémostase Perioperatoire (GIHP) e il Groupe Francaise d’études sur l’Hémostase et la Thrombose (GFHT),  ha pubblicato un documento (17) con il quale propone l’uso dell’Eparina a basso peso molecolare nei Pazienti  COVID19.                                     
Il documento  articolato   in quattro punti stabilisce di :

1) Definire il rischio di trombosi nei pazienti COVID19 considerando oltre alla malattia principale anche altri fattori di rischio del singolo paziente (cancro, precedenti TVP,ecc.). Con  questa valutazione vengono  determinati quattro livelli di rischio: basso rischio, rischio intermedio, alto rischio, rischio molto alto.
2) Sorvegliare  l’emostasi dei pazienti ospedalizzati per COVID19.
3) Prescrivere un trattamento anticoagulante con le seguenti differenti indicazioni: nei  pazienti a rischio intermedio deve essere attuata una profilassi con EBPM o Fondaparinux,  nei pazienti con rischio elevato vanno utilizzate dosi intermedie di EBPM a seconda del peso corporeo, nei pazienti a rischio trombotico molto alto sono consigliate le dosi  terapeutiche  di EBPM, nei pazienti obesi  la posologia prescelta deve essere  adattata al peso corporeo  (ad  esempio  per un paziente a rischio alto o molto alto di oltre 120 kg la dose profilattica di Enoxaparina passa da 4000 U aXa  x 2 a 6000 U aXa x2),quella terapeutica consigliata negli obesi è 100U aXa/kg ogni 12 ore senza sorpassare le 10000U aXa x 2 /die o,nel caso si usasse Eparina non frazionata 500 UI /Kg nelle 24 ore (in pompa da infusione).  In caso di d-dimero oltre 3000 ng/ml (o in rapido aumento) o fibrinogeno oltre 800 mg/dl è proposto l’uso di dosaggi terapeutici anche in assenza di trombosi clinicamente evidenti, sempre  tenendo conto del rischio emorragico del paziente.   In caso di CID o di MOF deve essere rivalutata la posologia in considerazione del notevole aumento del rischio emorragico del paziente o,a parere nostro, considerare un trattamento alternativo(Antitrombina, trombomodulina o altro(18).
4) Utilizzare anche le metodiche non farmacologiche di profilassi della TEV.

Esistono molti score validati per calcolare il rischio trombotico, come il Padua score ed il RAM di Caprini,validato oltre 100 trial clinici(19).

Considerazioni  e riflessioni conclusive

Dai dati in letteratura ancora limitati e suscettibili di  implementazione, emerge uno scenario in cui la trombosi macro- e microcircolatoria rappresenta  un elemento cardine nella prognosi dei pazienti COVID19. L’Eparina appare una opzione terapeutica praticabile. Tuttavia per i limiti determinati dalla ridotta casistica e dalle scarse conoscenze in ambito fisiopatologico,  mancano ancora elementi di certezza, soprattutto riguardo alle dosi da utilizzare e alla durata del trattamento. Si pongono  ancora vari interrogativi a cui dover  rispondere. Per esempio su cosa fare nei pazienti sintomatici a basso rischio trombotico secondo i parametri della SFA. Purtroppo l’esperienza di questi mesi  ha insegnato che la situazione clinica dei pazienti COVID può precipitare improvvisamente. Pertanto perché aspettare che il malato diventi ad alto rischio per proteggerlo con una dose profilattica di eparina? Come seguire dal punto di vista clinico e di laboratoristico il paziente in modo da individuare un pericolo imminente di CID e prevenirla? Infatti il trattamento di una CID conclamata è ad oggi difficile e controverso. Una recente puntualizzazione sull’argomento(20) ha messo in dubbio l’efficacia di qualsiasi trattamento anticoagulante volto a ridurre la mortalità nella CID. A questo proposito esiste uno strumento validato e rappresentato dal SIC score (21) lo stesso utilizzato da Tang nel suo lavoro. Il SIC score (Tabella1) si basa su semplici parametri laboratoristici (INR, conta piastrinica) e sul  SOFA score (22) che esprime  la compromissione degli organi. Un punteggio di 4 o maggiore di 4 indica una coagulopatia, a patto che il punteggio della conta piastrine e dell’INR sia complessivamente superiore a 2 e che il SOFA score sia maggiore di 2. In questo modo si può intervenire con un adeguato trattamento anticoagulante, come fatto da Tang, con probabilità di avere un buon risultato ed un rischio emorragico accettabile. Infatti una volta iniziata una CID conclamata diventa molto difficile gestire la situazione per la compromissione generale degli organi e l’alto rischio emorragico. In questi giorni l’AIFA ha autorizzato lo Studio INHIXACOVID19 in cui verranno reclutati pazienti COVID19 in differenti stadi di malattia e trattati con vari dosaggi di Enoxaparina biosimilare, Questo Studio dovrebbe dunque fornire le giuste informazioni su come trattare questi pazienti e quali dosaggi utilizzare. Certamente di fronte ad una patologia che aggredisce e coinvolge significativamente il macrocircolo e soprattutto il microcircolo (la MOF e la CID sono infatti manifestazioni  correlate all’impegno ed alla compromissione microcircolatoria), emerge la ineludibile necessità di utilizzare in maniera appropriata e razionale  tutte le armi a disposizione: l’eparina sembra  essere una freccia importante a disposizione dell’arco terapeutico delle figure  impegnate nella cura dei paziente con malattia da COVID 19.

Tabella 1

SIC score (Sepsis Induced Coagulopathy)
INR < / =1,2 : punti 0     > 1,2 :  punti 1      >1,4 :  punti   2
PLT > / = 150000 :  punti 0   <150000 :  punti 1    <100000 :   punti 2
SOFA score   >2  :    punti  2

Se il  punteggio totale risulta  >/ = 4 diagnosi di coagulopatia indotta dalla sepsi.

Il SOFA score si basa sulla compromissione di rene (creatinina), apparato respiratorio (PAO2), apparato cardiovascolare (PAO<70mmHg o uso di vasoattivi), fegato (bilirubina >=1,2mg/dl), coagulazione (PLT <150000).  Ogni campo ha un punteggio da 1 a 4 il totale è dato dalla somma dei vari punteggi.


 BIBLIOGRAFIA

1) Dolmatova EV,Wang K, Mandavilli R et al. :  The  effects of sepsis on endotelium and clinical implications  Cardiovasc. Res.2020, Mar 26
2) Deepak Afri,Hasan k Siddiqi,Joshua Lang et al. :  COVID 19. A current review of the virology, clinical epidemiology,cardiac and other clinical manifestations and potential therapeutic strategies. – Jacc: basic to translational science 7 april 2020
3) Panigada M, Bottino N,Tagliabue P et al: Hypercoagulability of Covid 19 patients in intensive care unit.A report of thromboelastography findings amd other parameters of hemostasis. J.Thromb.Haemost.2020:  17
4) Yin S,Huang M,Li D et al.: Difference of coagulation features between severe pneumonia induced by SARS Co V 2 and non SARS Co V 2.  J.Tromb.Thrombolysis 2020 Apr.3
5) Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos,Elalamy J et al. : Hematological findings and complications of COVID-19  Am.J.Hematol.2020 Apr.10
6) Madjid M,Safavi-Naeini P,Solomon SD et al. : Potential effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System:a review.JAMA Cardiol.2020, Mar 27.
7) Laroche JP : COVID-19 et Medecine Vasculaire.   John Libbey Eurotext on line.
8) Yao Xh,Li Ty,He ZC et al. :A pathological report of three COVID 19 cases by minimall invasive autopsies.  Zohonghua Bing Li Xue Za Zi 2020 mar 15
9) Zang T,Sun LX,Feng RE : Comparison of clinical and pathological features between severe acure respiratory syndrome and Coronavirus Disease 2019. Zhongua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020:3
10) Zhang Y,Cao W, Xiao M et al.: Clinical and coagulation characteristics of 7 patients with critical COVID-2019 pneumonia and acro-ischemia. Zonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020: 28
11) Fei Zhou,Ting Yu,Ronghui Du et al Clinical Course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan,China :a retrospective cohort study. Lancet 2020,395,1054-62
12)  Tang N,Li D,Wang X et al Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel corocavirus pneumonia J Thromb Haemost 2020 Appr ;18(4);844-847.
13)Mousavi S,Moradi M, Khorshidahmad T et al: Anti-inflammatory effects of Heparin and its derivatives.A systematic review. Adv Farmacol Sci 20152015-507151.doi:
14)Zhu C,Liang Y,Li X et al. : Unfractionated Heparin attenuates histone-mediated cytotoxicity in vitro and prevents intestinal microcirculatory dysfunction in histone –infused rats. J Trauma Acute Care Surg 2019;87;614-622
15) Tang N,Bai H,Chen X et al.: Anticoagulant treatment is associated with decreseated mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Harmost 2020 Mar 27
16) Wang J,Hajizadeh N,Moore EE et al Tissue Plasminogen activator(tPA) treatment for COVID19,  associate Acute Resiratory Distress Syndrome(ARDS): a case series. J Thromb Haemost 2020 Apr 8
17) Sophie Susen,Charles Ambroise Tacquard,Alexandre Godon et al. : Traitement Anticoagulant pour la prevention du risque thrombotique chez  un patient hospitalise avec COVID-19 et surveillance del’Hemostase.Proposition du GIHP et du GFHT.Version courte. 3 avril 2020.On Line.
18) Takeshi Umegaki,Susumu Kunisawa,Kota Nishimoto et al.: Effectiveness of combined antithrombin and thrombomodulin therapy on in-hospital mortality in mechanically ventilated septic patients with disseminated intravascular coagulation. Nature Research Scientific Reports 2020,
19)  Cronin M,Dengler N,Krauss ES  et al. : Completion of of the Updated Caprini Score Risk Assessment Model(2013 version. Clin Appl Thromb Hemost 2019 Jan Dec:25:1076029619838052.doi:10.1177/1076029619838052
20) Yu Inata Should we treat sepsis-induced DIC with anticoagulants? Journal of intensive care 2020,8:18
21) Toshiaki Iba,Marcello Di Nisio,Jerrod H Levy et al.:  New criteria for sepsis induced coagulopathy(SIC) following thw revised sepsis definition:a retrospective analysisof a nationwide survey.
BMJ open2017;7:e017048.doi:10.11367BMJOPEN-2017-017046
22) Vincent J L,A de Ma,Cantraine F et al. : Use of the SOFS score to assessthe incidence of organdysfunction/failurein intensive care units:resultsof a multicenter,prospective study. Crit Care Med1998;26:1793-800

 22 Aprile 2020

Società Italiana di Microcircolazione

Scarica qui il PDF:

Torna in alto